(通訊員 王園江)近日,bat365在线平台官方网站、江蘇省生物藥物高技術研究重點實驗室苟少華團隊在以CDC7為靶點的新型抗癌藥物的設計、合成及其成藥性評價方面取得重要進展。相關成果以“Discovery of a Potent and Selective Cell Division Cycle 7 Inhibitor from 6-(3-Fluoropyridin-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin- 4(3H)-one Derivatives as an Orally Active Antitumor Agent”為題發表在國内藥物化學頂刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》。論文第一作者為我院2019級工程博士研究生付明偉,通訊作者是苟少華教授和王園江博士,bat365中文官方网站為第一通訊單位。
CDC7是一種細胞分裂周期蛋白,在介導DNA複制、DNA損傷信号通路和刺激細胞周期終止等過程中起着至關重要的作用。研究表明,CDC7在多種癌細胞系和原發性腫瘤中過表達。因此,CDC7被确定為是一個非常有希望的癌症治療靶點。目前已開發出一些具有抑制CDC7作用的小分子抑制劑,它們對轉移性結直腸癌、頭頸部鱗狀癌(HPV陰性)、鱗狀非小細胞肺癌、尿路上皮癌等多種惡性程度高、易轉移的實體腫瘤均有一定療效。但因靶點選擇性的局限、嚴重的毒副作用和有限的單藥療效等原因,使其難以滿足臨床要求。因此,開發高選擇性,強效且低毒的CDC7抑制劑是一項緊迫而具有挑戰性的任務。
通過剖析現有CDC7抑制劑TAK931結構與活性之間的關系及其在臨床試驗中凸顯的問題,結合計算機輔助藥物設計,對其進行多輪結構優化,最終發現候選藥物EP-05。體外抗腫瘤活性研究結果表明,EP-05對CDC7酶具有強效的抑制作用和高度的選擇性,其IC50值為0.93 nM,與CDC7酶之間的Kd值為0.11 nM。在激酶譜篩選中,EP-05對CDC7酶也表現出高效的抑制作用。EP-05對34種不同的癌細胞均呈現強效的細胞毒性,IC50值達到納摩級,但對正常細胞hERG和HUVEC的IC50值大于30 μM。體内研究結果表明,EP-05具有優越的藥代動力學,其在小鼠、大鼠、比格犬、猴子和人肝微粒體中半衰期(t1/2)均超過48 min。在小鼠和大鼠中無論口服還是靜脈給藥都具有良好的藥代參數,生物利用度分别達到45.29%和51.26%。在Capan-1和COLO 205異種移植瘤小鼠模型中,EP-05均表現出比陽性對照TAK931更為強效的抗癌活性,在每天口服8-10 mg/kg的劑量下對腫瘤生長的抑瘤率均超過90%。結果表明,EP-05是一種高效、低毒、具有良好藥代參數和強效的CDC7抑制劑,具有潛在的臨床應用前景。
論文鍊接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.11.026
(編輯:何雷 審核:徐兆飛)